Propriété du duché lombard de Spoleto, il fut cédé en 778 aux bénédictins de l'abbaye de San Vincenzo al Volturno. Avec la diffusion du culte de saint Donat d'Arezzo, la renommée de ce sanctuaire s'est considérablement accrue, devenant une destination pour des milliers de pèlerins.

Au cours du XVIe siècle, les habitants du Rione Castello ont entrepris des travaux de restauration et d'agrandissement : l'intérieur comporte trois nefs, les voûtes sont décorées de stucs, de frises et de dorures. Les fresques ont été peintes par Gaspare Capricci au XVIIIe siècle et résument les principaux événements de la vie du saint arétin : la guérison d'un possédé et de l'aveugle Siranna, son martyre et la gloire de San Donato.

Sur la porte, sur la contre-façade, la peinture de Jésus chassant les marchands du temple mérite l'attention. La scène a une forte valeur symbolique en tant qu'avertissement impérissable de ne pas transformer le sanctuaire en lieu de commerce : il y a quelques décennies encore, à l'occasion de la fête patronale, les environs de l'église étaient le théâtre d'une foire impressionnante, à laquelle participaient des vendeurs venus de tous les coins.

L'édifice a été restauré en 1915 par l'artiste Fiorini de Sora, sous la direction du chanoine Luigi Ippoliti, auteur de l'hymne populaire de San Donato.

Le culte de San Donato d'Arezzo est l'un des plus anciens du Val di Comino. Originaire d'Arezzo, Donat a vécu entre le IIIe et le IVe siècle. L'activité épiscopale de Donat fut longue et missionnaire, car il agissait dans une période de persécution féroce et de répression sévère. De nombreux miracles se sont produits grâce à son travail et à son intercession. Arrêté pour avoir prêché l'Évangile et converti de nombreux païens, saint Donat, après avoir subi de nombreuses tortures, fut décapité le 7 août 304. Chaque année, des milliers de personnes se rendent au sanctuaire en quête de miracles, car saint Donat est un intercesseur pour les chagrins d'amour, le "mal de lune" et les maladies épileptiques, vulgairement appelées "maladie de saint Donat".