Pertencente ao ducado lombardo de Spoleto, foi cedido em 778 aos beneditinos da abadia de San Vincenzo al Volturno. Com a difusão do culto de São Donato de Arezzo, a fama deste santuário cresceu consideravelmente, tornando-se destino de milhares de peregrinos.

Durante o século XVI, os habitantes de Rione Castello iniciaram obras de restauro e ampliação: o interior tem três naves, as abóbadas são decoradas com estuques, frisos e dourados. Os frescos foram pintados por Gaspare Capricci no século XVIII e resumem os principais acontecimentos da vida do santo aretino: a cura de um homem possuído e da cega Siranna, o seu martírio e a glória de São Donato.

Na porta de entrada, na fachada do balcão, merece destaque a pintura de Jesus expulsando os mercadores do templo. A cena tem um forte valor simbólico como advertência imperecível para não transformar o santuário num local de comércio: até há poucas décadas, por ocasião do dia do padroeiro, os arredores da igreja eram palco de uma impressionante feira, envolvendo vendedores de todo o lado.

O edifício foi restaurado em 1915 pelo artista Fiorini de Sora, sob a direção do cónego Luigi Ippoliti, autor do popular hino de San Donato.

O culto de San Donato d'Arezzo é um dos mais antigos do Val di Comino. Originário de Arezzo, Donato viveu entre os séculos III e IV. A atividade episcopal de Donato foi longa e missionária, porque actuou num período de perseguição feroz e de dura repressão. Numerosos milagres floresceram graças à sua ação e intercessão. Preso por pregar o Evangelho e por ter convertido numerosos pagãos, São Donato, depois de ter sido submetido a numerosas torturas, foi decapitado a 7 de agosto de 304. Todos os anos, milhares de pessoas acorrem ao santuário em busca de milagres, porque São Donato é um intercessor para as dores de coração, a "doença da lua" e as doenças epilépticas, vulgarmente conhecidas como "doença de São Donato".